PROF. DR. F. CANKAT TULUNAYEACPT onursal Başkanı, Türkiye Akılcı İlaç Kullanım Platformu Başkanı, fctulunay@gmail.com
FDA tarafından yapılan bir çalışmada 57 klinik araştırma incelenmiş ve şunlar tesbit edilmiş: 22 Çalışmada (%39) sahte ve yalan bilgi, 14 çalışmada (%29) yan etki bildiriminde hata, 42 çalışmada (%74) protocol ihlali, 35 çalışmada (%61) yetersiz ve hatalı kayıt tutma, 30 çalışmada (%53) hastaya yeterli özen göstermeme, onanmış oluru ihlal ve emniyet sağlamama, 20 çalışmada (%35) diğer hatalar tesbit edilmiş. Bu çalışmaya dikkatle bakılırsa özellikle ilaç firmaları tarafından yapılan klinik araştırmalrın %39’u sahte data ile yayınlanmakta (Research Misconduct Identified by the US Food and Drug Administration, Out of Sight, Out of Mind, Out of the Peer-Reviewed Literature, Charles Seife, JAMA Intern Med. 175:567-577.2015). Sahtekarlık yanlız ilaç firmaları tarafından değil, ahlaksız akademisyenler tarafından da sıkça yapılan bir iş. En ciddi bilimsel dergilerde dahi sahte ve uydurma makaleler yayınlanmakta ve bir çok kişi bunları referans olarak kullanmakta. http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/44895/title/The-Top-10-Retractions-of-2015/ sayfasında 2015 yılının sahtekarlık dolayısı ile dergilerden çekilen 10 makaleyi bulabilirsiniz. Daha fazla bilgi için: http://www.wakingtimes.com/2015/08/07/most-western-scientific-medical-research-is-fraudulent/ . FDA yaptığı araştırmalarda CRO ların da birçok kere klinik araştırma hakkında sahte bilgi vererek sponsor firmayı ve FDA’I kandırdığını tesbit etmiş. Bunlara bir örnek ilişikteki raporda görülebilir (http://www.fda.gov/downloads/RegulatoryInformation/FOI/ElectronicReadingRoom/UCM180531.pdf).
Türkiye de bu sahtekarlıklardan nasibini almış ve almakta. Türkiyedeki en yaygın sahtekarlık intihal (çalma). Özellikle yurt dışında başkaları tarafından yapılan araştırmalarda ufak tefek değişiklikler yapıp yeniden yayınlama. Asistanından profesörüne bu gözde bir akademik yükselme yöntemi (!!!!). Diğer yaygın yöntem gerek klinik araştırmalarda ve gerekse temel araştırmalarda sonuçların değiştirlmesi, en basit şekli ile sonuçların sabunlanması (!) yani işe gelmeyen datalar (rakamlar) ayıklandıktan sonar sonuçları yayınlama. Çok meşhur bir hocanın hayatı boyunca yaptığı araştırmaların sonuçlarını yanında çalışan asistanları ancak yayından sonra görebilmiştir (!). Bir asistan arkadaş bana bizzat şikayette bulunarak ‘’hocasının istediği sonuçlar çıkana kadar deneyleri tekralattığını, istenilen sonuçlar çıkmayınca rakamlarla oynadığını ağlayarak anlatmıştı’’… Klinik çalışmalarda ise araştırmaların çoğu parayı alan öğretim üyesi veya klinik şefi tarafından değil, asistanlar tarafından yürütülmekte ve para almayan çalışanlar da sonuçları istedikleri gibi değiştirmekte. Tarafımızdan yürütülen bir araştırmada bu sebeple üç merkezi araştırmadan çıkartmak zorunda kalmıştık. Yabancı bir araştırmacının makalesini poster yapıp, o araştırmacının da katıldığı uluslararası kongrede duvara asıp rezil olan bir Anadolu üniversitesi profesörü farmakoloğa maalesef ne üniversitesi ve ne de YÖK herhangi bir yaptırım uygulamamıştır.
Bilimsel araştırmalardaki sahtekarlıklar ve ilaç firmalarının aç gözlülüğü ilaçlarda kalitenin düşmesine sebep olmuştur. Journal Prescrire’ın araştırmasına göre, 2001-2011 yılları arasında geliştirilen 984 ilacın yanlız 17 tanesi gerçek bir gelişmedir. Benzer şekilde 2010 yılında değerlendirilen 97 ilaçtan yanlız dört tanesi terapötik avantaj sağlamıştır. Ondokuz tanesi faydadan çok zarar veren olarak değerlendirilmiştir.Yeni etkili ilaç keşfedemeyen firmalar eski ilaçlardan sabit doz kombinasyonlar yaparak ve fiyatları astronomik hale getirerek yeni kazanç yolu bulmuş ve soyguna devam demiştir. Örneğin: amlodipin+valsartan+hidroklorotiyazit (hidroklorotiyazit çok ucuz olmasına ve birçok antihipertansifle kombine edilebilmesine rağmen Türkiyede bulunmamakta ama kombinasyonları en çok satan ilaçlardan), aliskiren+hidroklorotiyazit, nebivolol+hidroklorotiyazit, NSAI+PPI, NSAID+opioid gibi..
Prescrires’in 10 senelik değerlendirmesi aşağıdadır. Görüldüğü gibi çok başarılı ve hakiki gelişme olarak kabul edilebilecek ancak 984 ilaçtan 17 tanesidir. Otuzbeş senelik dönemde Prescrire altın ödülünü kazanan ilaçların listesini http://english.prescrire.org/en/115/450/48389/2355/SubReportList.aspx bu sayfada bulabilirsiniz.
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
Bravo 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0
Hakiki gelişme 2 4 4 0 1 1 2 0 0 1
Avantaj var. 11 9 5 6 4 8 14 6 3 3
Kısmen faydalı 17 18 23 12 20 31 27 25 14 22
Yeni birşey değil 36 35 34 41 38 69 79 57 62 49
Kabul edilemez 9 6 7 7 19 17 15 23 19 19
Kararsız 7 0 6 4 2 8 3 9 6 3
Total 82 72 79 70 84 135 141 120 104 97
İlaçlar etkisiz veya ciddi yan etkilerine rağmen neden piyasaya veriliyor?
Maalesef ABD ve Avrupada son senelerde ilaçların etkenlikleri ve yan etkileri yeteri derecede değerlendirilmeden ruhsatlandırılması en büyük etkendir. İlaç firmalarının güçlü lobileri çeşitli yöntemlerle (rüşvet dahil) karar verici mekanizaları, komisyonları, danışmanları vs etkisi altına alabilmektedir. Prematür olarak ruhsat verilen ilaçların yan etkileri ciddi olarak incelenmediği için piyasaya çıktıktan bir süre sonra ciddi problemler ve ölümler baş göstermekte. Pazarlama sonrası gözlemler (post marketing survilance) birçok ülkede (Türkiye dahil) hemen hemen yok mertebesindedir.Örneğin, becaplermin’in enfeksiyon ve kanser yapıcı, fluoxetin’in yeni doğanlarda kardiyak malformasyon yapıcı, lenalidomide’in miyokard infarktüsü yapıcı, olanzapinin ani ölümlere ve idrar tutamamaya sebep olması, orlistatın etkileşimler sonucu pankretit ve nefropatilere sebep olması, beta blokerlerin kanser riski, telbivudine’in rabdomiyoliz ve nöropati yapıcı, tocilizumap’ın barsak delinmesine sebep olması gibi yan etkiler EMEA tarafından seneler sonra tesbit edilmiş ve doktor ve hastalar uyarılmıştır. Bu arada belki binlerce hasta hayatını kaybetmiş, yüzbinlercesi ciddi problemlerle karşılaşmıştır.
İşin en feci yönü ise bazı ilaçlar için FDA’in klinik araştırma sahtekarlıklarını (sahte x-ray raporları, sahte klinik değerlendirme, sahte tetkikler gibi) ört-bas etmesidir ( http://www.slate.com/articles/health_and_science/science/2015/02/fda_inspections_fraud_fabrication_and_scientific_misconduct_are_hidden_from.html). FDA, sahtekarlıkları tesbit ettiğinde maalesef halkı, sağlıkçıları ve araştırmacıları bilgilendirmemektedir. FDA bazen bilimsel sahtekarlık delillerini kendi danışma kurulu üyelerinden bile saklamaktadır.
Rivoroxaban ile yapılan, RECORD 4 klinik araştırması çok büyük dört çalışmadan birisidir (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT00362232?show_locs=Y#locn). Bir çok ülkede binlerce hasta üzerinde yeni kan pıhtılaşmasını önleyici RIVOROXABAN’ın etkinlik ve emniyetini araştırmak için yapılmıştır. FDA RECORD 4 çalışmalarının incelemesini (audit) yapan 16 firmayı incelemiş ve çalışmanın tam bir fiyasko olduğuna karar vermis. İncelenen merkezlerden Coloradoda Dr. Craig Loucks’un sonuçları uydurduğu, Mexicoda Dr. Ricardo Esquivel’in sistematik olarak tıbbi kayıtları attığı ve hastalara araştırma ilacı verilip verilmediğini anlamanın imkansız olduğu, incelenen 16 merkezden sekizinin datalarda sahtekarlık ve yalancılık yaptıkları ortaya çıkmış ve FDA RECORD 4 çalışması sonuçlarını güvenilmez ilan etmiştir. Bütün bunlara ragmen RECORD 4 çalışması Lancet dergisinde yayınanmış (Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD4): a randomised trial. AGG Turpie ve ark., Lancet 373: 1673-1680, 2009) ve doktorlar bu çalışmaya inandırılmış, fakat bütün sahtekarlıkları bildiği haldeFDA sesini çıkartmamıştır. Bu olay FDA raporundan kolayca anlaşılabilir (https://www.documentcloud.org/documents/1215384-22-nda22-406compliancereview.html#document/p43/a191768). Okuyucularımız FDA’in bu raporunu dikkatle okursa ilaç sanayiinde neler döndüğünü daha kolay anlayacaklardır. FDA daha önce RECORD 2 çalışmasında da benzer yolsuzluk ve usulsüzlükleri tesbit etmiş, bunları da sessiz geçiştirmiştir. RECORD 2 çalışmasında 10 mekezden dördünde usulsüzlük ve data uydurması tesbit edilmiş ve bunlar da danışma kurulundan saklanmıştır. ‘’ New Drug Application (NDA) 22-406: Rivaroxaban oral tablets (10 mg), Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C., for the prophylaxis of deep vein thrombosis and pulmonary embolism in patients undergoing hip replacement or knee replacement surgery’’ Başlıklı FDA danışma kurulu raporunda FDA tarafından tesbit edilen usulsüzlük ve bilgilerin kirliliğinden tek kelime bahsedilmemektedir (253 sayfalık rapor: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/09/briefing/2009-4418b1-01-FDA.pdf).
FDA 2003 yılında benzer şekilde KETEK ile ilgili sahtekarlıkları saklamış fakat dürüst FDA mensubu David Ross konuyu basına aksettirmiş, ABD kongresi bu konuda FDA’i sorgulamışsa da, sahtekarlıkların üstü örtülmüş. Senatör Grassley’in baskıları sonucu FDA başkanı Andrew von Eschenbach danışma kurulunuyolsuzluk ve sahtekarlıklar konusunda bilgilendirmediklerini itiraf etmek zorunda kalmıştır (KETEK İLE İLGİLİ YAZILARIMIZ: http://www.klinikfarmakoloji.com/index.php?q=node/96, http://www.klinikfarmakoloji.com/index.php?q=node/93, http://www.klinikfarmakoloji.com/index.php?q=search/node/ketek).
Gelecek yazıda bu konuya devam edeceğiz. Konu ile ilgili güzel bir derleme: https://www.sciencebasedmedicine.org/reporting-results-from-clinical-trials-is-vital-for-science-based-medicine/