TÜRKİYEDE YENİ BİR İLAÇ KEŞFEDİLEBİLİR Mİ?
Prof. DR. F. Cankat Tulunay
Cumhurbaşkanımız Sayın Recep Tayyip Erdoğan: “Kamu alımlarını bir kaldıraç gibi kullanarak yerli biyoteknolojik ilaç üretimini destekleyeceğiz.” mesajı sevindirici oluğu kadar düşündürücüde.
Türkiyenin Covid aşısı üretiminde ne duruma düştüğü ve milyonlarca doların nasıl heba olduğu henüz unutulmuş değil. Milyonlarca liralık teşvik fonları çarçur edildi, bazı sözde akademisyenler aşı satmak için yurtdışında şirket bile kurdular. Aşı keşfi için yurt dışından maymun bile getirttiler. Devlet kurumları seferber oldu (!) ve bazıları zengin edildi. Yapıldığı iddia edilen TURKOVAC covid aşısı bir işe yaramadı. Türkiye'nin 50 milyon doz koronavirüs aşısı siparişi verdiği Çinli Sinovac şirketinin rüşvet dosyaları ortaya çıktı ve aşı etkinliği de tam olarak ispatlanamadı. İşin garibi aşı Sağlık Bakanlığ tarafından değil, bir aracı kuruluşla (Keymen ilaç) getirtildi.
Zaman zaman üniversitelerimizin çeşitli branşlarından ‘’kanser tedavisi’’ ile ilgili haberler çıkar. Özellikle taşra üniversiteleri tanıdıkları gazeteciler yoluyla bunu yayarlar. Çoğunun amacı araştırma bütçelerinden daha fzla pay alma veya şöhret merakıdır.
Türkiyede çeşitli kurum ve kuruluşlar sözde bilimsel araştırmaları desteklemektedir. Bunlara kısaca bakarsak:
TUSEB (TÜRKİYE SAĞLIK ENSTİTÜLERİ BAŞKANLIĞI):
23.03.2020 tarihinde Aşı Geliştirme Stratejik Ar-Ge Proje başvuruları açıldı. Başvuruların bilimsel değerlendirme süreçleri tamamlanarak, 01.06.2020 tarihinden itibaren bilimsel ve mali destek süreçleri başlatıldı. TÜSEB tarafından COVID-19 ile mücadele kapsamında 7 adet yerli ve milli COVID-19 aşı projesi desteklendi. Bu kapsamda, Erciyes üniversitesi Covid-19 aşısı Faz çalışmalarını tamamladı. Başka bir gurubun, yerli imkânlarla geliştireceği intranazal COVID-19 aşı projesi, TÜSEB tarafından desteklendi. Yıldız Teknik Üniversitesi’nde COVID-19 aşı projesi TUSEB tarafından desteklendi. Akdeniz Üniversitesi, Marmara Üniversitesi, Atatürk Üniversitesi ve Hacettepe Üniversitesinde benzer araştırmalar desteklendi. Sonuç elde var sıfır. Milyonlarca lira heba oldu.
TUSEB halen bilimsel projeleri desteklemektedir. 2025 Yılı B grub ArGe projeleri destek program kapsamında bir projeye en fazla 3 milyon TL vermektedir. Akademisyenlere ve uzmanlara yönelik A4 destek projesinde ise üst limit 250.000 TL (!). Bu para ile araştırma yapılmaz ancak araştırmacılık oynanabilir.
TUSEB in 2025 bütçesi ise 1.729.000.000 TL (45.5 milyon dolar). Yazının sonunda yeni bir biyolojik ürünün araştırmasının başlangıç maliyetleri verilmiştir. 50-200 milyon dolarlık bütçeler 1 ilaç için harcanırken TUSEB’in tüm bütçesi 1 ilaç keşfine bile yetmemektedir. (https://www.tuseb.gov.tr/tr/haberler/tuseb-destekli-yerli-covid-19-asi-gelistirme-projelerinde-guncel-durum-20221010)
Sanayi ve Teknoloji Bakanlığı himayelerinde, TÜBİTAK MAM Gen Mühendisliği ve Biyoteknoloji Enstitüsünün koordinasyonunda KOVİD-19 Türkiye Platformunun oluşturulmasına yönelik ilk toplantı 31 Ocak 2021 de yapıldı. Platform çatısı altında bağışıklık kazanılmasına yönelik aşı ve tedavi odaklı ilaç geliştirme maksatlı 17 proje, ve bu projelerde 49 farklı kurum ve kuruluştan toplam 436 araştırmacı yer aldı. 32 Üniversiteden 118 araştırmacı, 8 özel sektör kuruluşundan 38 araştırmacı, 9 kamu Ar-Ge biriminden 67 araştırmacı,167’si STAR bursiyeri olmak üzere 213 bursiyer. TAGEM (Tarımsal Araştırmalar ve Politikalar Genel Müdürlüğü) bile İstanbul Pendik Veteriner Kontrol Enstitüsü vasıtasıyla dahil oldu. Sonuç sıfıra sıfır elde var sıfır!!!
TÜBİTAK bilimsel araştırmalar destek fonunun proje başına 2.400.000 TL verileceğini açıkladı. Bu proje parası ile ancak ezan okuyan ekmek kutusu projesi yapılabilir!!!
Maalesef Türkiyenin sınırlı imkanları doğru olarak kullanılmamakta ve yerimizde saymaktayız. Bugüne kadar Türkiyede henüz tek bir ilaç molekülü keşfedilmemiştir. Türk ilaç sanayii yeni molekül keşfi ile uğraşmamakta ve benzer ilaç veya biyoteknolojik ürün için çalışmakta. Ar-Ge adı altında özellikle devletten alınan teşvikler yeni formülasyonlar için ve çoğu amacı dışında kullanılmaktadır. İlaç endüstrisinin bu gün ki durumunda hiçbir Türk firması yeni ilaç keşfine istese de yatırım yapamaz. Tüm ilaç firmalarını bütçesi ancak 1-2 ilaç geliştirmeye yetebilir. Diğer bir konu ise 1000 yeni molekülden ancak 1 tanesinin dünyada ilaç olarak piyasaya çıkmasıdır. Birçok molekül için geliştirmek için harcanan milyonlarca dolar beklenen sonucu vermediği için çöpe gitmektedir. Aşağıda bunun öneklerini görebilirsiniz.
NE YAPMAMIZ LAZIM: FDA’e göre yeni bir ilacın piyasaya çıkması ortalama 10 yıl sürmektedir. Diğer taraftan yeni bir molekülüm piyasaya çıkması bazı çok abartışı hesaplamalara göre 2.6 milyar dolar olarak gösterilse de genellikle 500-800 milyon dolar civarındadır. İlaç keşfetmeye heveslenenler öncelikle bu rakamları bilmelidirler. Türkiye bir ilaç için bu kadar kaynağa sahip mi?
Bilimsel projelerle ilgilenen kurumlarda liyakatli kişilere görev verilmeli. Başta TUBİTAK ve TUSEP olmak üzere, uzmanlar eş-dost-yandaş olarak değil liyakatine göre seçilmelidir. Projeler ülkenin ihtiyaçlarına göre önem sırası ile desteklenmeli ve bunu eskiden DPT gibi kurumla yapılması gerekir. Savunma sanayiinde olduğu gibi ilaç sanayii ve devlet kurumları sıkı işbirliği yapmalıdır. Kaynaklar laf olsun diye yüzlerce kişiye değil hakikaten ülke yararına belirli projelere harcanmalıdır.
2023 Yılında başarısız olan klinik araştırmalara örnekler
HIV vaccine
Endikasyon: HIV
Sponsor: Janssen Pharmaceuticals
18 Ocak 2023'te sağlık devi, dünyanın dört bir yanındaki sitelerle yapılan 3. aşama Mosacio çalışmasının başarısız olduğunu duyurdu. Deneme, Janssen'in deneysel HIV aşı rejimini, cisgender erkekler ve / veya transseksüel insanlarla seks yapan 3.900 cisgender erkek ve transseksüel bireyde test ediyordu.
Interleukin-2 conjugate
Endikasyon: Autoimmune and inflammatory diseases
Sponsor: Nektar Therapeutics
Eli Lilly ile ortak olan rezpegaldesleukin, Şubat ayında lupusta bir faz 2 klinik denemesinde başarısız olduğunda Nektar Therapeutics için işler iyi gitmedi. Nektar, umudunu yeniden canlandırma umuduyla lupus belirtisinin etrafında dönmüştü. Lilly sonunda lupus hastalığın tedavisinden ve atopik dermatitteki gelişimi yeniden değerlendireceğini söyledi. Ancak aylar sonra Nektar, Lilly'yi egzama ve sedef hastalığında bir faz 1b denemesinden elde edilen verilerin analizini yanlış yapmakla suçladı. Big Pharma hataları doğruladı.
Nektar, Ekim ayında faz 1b denemesinden elde edilen nihai verileri sundu ve 12 haftalık tedavi boyunca birkaç farklı ölçümde egzama şiddetinde bir iyileşme olduğunu ve iyileşmenin 36 hafta daha sürdürüldüğünü gösterdi. Aynı ay bir faz 2b çalışması başlatıldı.
BEN-2293 (Pan-Trk inhibitörü)
Endikasyon: Eczema
Sponsor: BenevolentAI
BenevolentAI'nin topikal pan-Trk inhibitörü BEN-2293'ün egzamada orta evre başarısızlığa uğradı. İlaç egzema ve kaşıntı yönünden plasebodan farklı bulunmadı.
Sitravatinib (Specrum-selective kinase inhibitor)
Endikasyon: Non-small cell lung cancer
Sponsor: Mirati Therapeutics
Sitravatinib, küçük, 68 hastalı bir faz 2'de, sitravatinib'in Opdivo ile birleştirildiğinde 14.9 aylık medyan genel sağkalım elde ettiğini göstermişti. Mirati, Mayıs 2023'te yapılan faz 3 SAPPHIRE denemesinde sitravatinib'den 3,5 aylık genel bir sağkalım yararı görmeyi umuyordu. Ne yazık ki, bu önlem son analizde karşılanmadı.
Tarcocimab tedromer
Endikasyon: Diabetic macular edema (Antibody biopolymer conjugate)
Sponsor: Kodiak Sciences
GLEAM ve GLIMMER faz 3 çalışması, Regeneron'un Eyle ası ile karşılaştırıldığında, 64 hafta sonra non inferior görme keskinliği kazanımlarını gösterme birincil son noktasına ulaştı ama beklenmeyen oranda katarakt gelişti ve Kodak araştırmalarını geçici olarak durdurdu.
Izokibep
Endikasyon: Hidradenitis suppurativa (küçük protein)
Sponsor: Acelyrin
İzokibep'in birincil son noktada plasebodan farklı olmadığı ortaya çıktı. Çalışmada, 175 hasta plasebo veya iki izokibep rejiminden birini aldı. 16 haftalık tedaviden sonra, toplam apse ve inflamatuar nodül sayısında% 75 veya daha fazla iyileşme olan kişilerin oranı, izokibep kollarında,% 39 ve% 34, plasebo grubundan,% 29'dan istatistiksel olarak daha yüksek değildi.
Efruxifermin (FGF21 analog)
Endikasyon: Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis
Sponsor: Akero Therapeutics
Efruxifermin, faz 2b SİMETRI çalışmasında sirotik MASH hastalarında fibrozu önemli ölçüde azaltamadı. Tedavi daha erken evre hastalarda etkinlik göstermişti, ancak Akero daha ileri hastalarda fibrozda bir azalma göstermeyi umuyordu.
Elevidys (gen therapy)
Endikasyon: Duchenne muscular dystrophy
Sponsor: Sarepta Therapeutics
Haziran 2023'te onay verilen Elevidys'in faz 3 EMBARK çalışması beklenen hedefe ulaşamadı, motor fonksiyonlarda düzelme görülmedi
Asundexian (Xia inhibitor factor)
Endikasyon: Atrial fibrillation with stroke risk
Sponsor: Bayer
Asundexian'ın başarısızlığı, Bayer için potansiyel olarak milyar dolarlık bir hataydı. Faktör XIa inhibitörünün Pfizer'in gişe rekorları kıran Eliquis'i için bir rakip olması gerekiyordu, ancak faz 3 denemesinde beklentileri karşılayamadı. Bu, asundexian'ın ilk başarısızlığı değildi. İlaç ayrıca kalp krizi ve bir tür felçten iyileşen hastalarda plasebodan farklı bulunmadı.
Evobrutinib
Indication: Multiple sclerosis (BTK inhibitor)
Sponsor: Merck KGaA
Merck KGaA, satış rekorları kıracak bir fırsat arıyordu, ancak bunun yerine evobrutinib ile büyük bir kayıp elde etti. İki faz 3 multipl skleroz (MS) klinik çalışmasında Sanofi'nin Aubagio'sunu yenemedi ve BTK inhibitörleri sınıfında şüpheler uyandırdı. Nüks eden MS'li hastalarda yapılan bir çift faz 3 çalışmasında, yıllık nüks oranları evobrutinib ve kontrol ilacı Aubagio kullananlarda farklı değildi.
2024 Yılında başarısız olan klinik çalışmalara örnekler
Emraclidine
Endikasyon: Schizophrenia (M4-selective positive allosteric modulator)
Sponsor: AbbVie
AbbVie, başarılı bir molekülün ayak izlerini takip etmek için 8,7 milyar dolar ödedikten sonra biyoteknolojide kesin olan şeylerin olmadığını gösterdi ve başarılı olmayan sonuçlar elde etti. Ancak, emraklidini aldıktan yaklaşık 100 gün sonra AbbVie, bir çift faz 2 şizofreni denemesinde M4 seçici pozitif allosterik modülatörün başarısız olduğunu bildirdi.
Losmapimod
Endikasyon: Facioscapulohumeral muscular dystrophy (p38α/β mitogen-activated protein kinase inhibitor)
Sponsor: Fulcrum Therapeutics/Sanofi
Sanofi, losmapimod'da bir kumar oynadı ve Fulcrum Therapeutics'e Losmapimod için 80 milyon dolar ödedi. Kumar işe yaramadı. Sanofi anlaşmasından dört ay sonra Fulcrum, faz3 çalışmasında ilacın fasiyoskapulohumeral kas distrofisinde başarısız olduğunu bildirdi. Sanofi 4 ayda 80 milyon dolar kaybetti.
Dalzanemdor (NMDA receptor-positive allosteric modulator)
Endikasyon: Alzheimer’s, Huntington’s and Parkinson’s diseases
Sponsor: Sage Therapeutics
Üçlü faz 2 başarısızlığı yaşayan Sage Therapeutics için 2024 iyi geçmedi. Nisan 2024 de Parkinson Faz2 çalışması ve daha sonra Huntington ve Alzheimer hastalığı Faz 2 çalışmaları da olumsuz çıktı.
Ocedurenone (Nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist)
Endikasyon: Chronic kidney disease
Sponsor: Novo Nordisk
Novo Nordisk, Ekim 2023'te KBP Biosciences'a ocedurenone için 1,3 milyar dolara kadar ödeme yapmayı kabul ederek Bayer'in kronik böbrek hastalığı (KBD) ilacı Kerendia'ya karşı bir ocedurenone çalışmalarına başladı. Sekiz ay sonra, Danimarkalı ilaç üreticisi, ilaç adayının faz 3 denemesinde başarısız olmasının ardından 816 milyon dolarlık bir zarara uğradı.
GSK3943104
Endikasyon: Herpes simplex virus 8recombinant protein vaccine)
Sponsor: GSK
GSK'nın genital herpes aşısı geliştirmeye yönelik on yıllık girişimi, Eylül ayında başka bir gerileme yaşadı. GSK, aşı adayının faz 2 denemesinde tekrarlayan genital herpes ataklarını azaltmada başarısız olduğunun bulunması planları değiştirdi.
Vibostolimab
Endikasyon: Resected high-risk melanoma (Anti-TIGIT antibody)
Sponsor: Merck & Co.
Mayıs ayında Merck & Co.'nun "immune mediated adverse experiences" nedeniyle deneklerin yüksek çalışmayı bırakmaları, vibostolimab'ın faz 3 çalışmaları kesildi ve araştırma durduruldu. Merck ayrıca TGIT ve keytruda kombinasyonun faz 3 çalışmasında beklenenden daha yüksek bir advers olay oranının yanı sıra hayatta kalma oranlarını iyileştirmede beklenen başarısızlık nedeniyle bu çalışmayı da durdurdu. Yılın son günlerinde Merck, vibostolimab-Keytruda kombinasyonunun iki faz 3 denemesinin de bekleneni vermediğini görünce vibostolimab programının tamamen durdurdu.
Simufilam ((Filamin A protein))
Endikasyon: Mild to moderate Alzheimer’s disease
Sponsor: Cassava Science
Cassava Sciences'ın olası Alzheimer hastalığı ilacı, adayın uzun zamandır beklenen faz 3 çalışmasından haftalar önce tüm yanlış bilgilerle (Alzheimeri tedavi etme yönünde) manşetlere çıkıtı.. Eylül ayında şirket, Menkul Kıymetler ve Borsa Komisyonu'nun ilaçla ilgili faz 2b verileriyle ilgili yanıltıcı ifadelere ilişkin soruşturmasını başlatmak için 40 milyon dolar ödemeyi kabul etti. Suçlamalar arasında, o zamanlar bir Cassava yöneticisi olan Lindsay Burns'ün, simufilam’ın 2020'de plaseboya kıyasla bilişte %46'ya varan iyileşmeler gösterdiğini iddia ettiği, bunu epizodik hafıza sonuçlarının analizinden katılımcıların %40'ını çıkarması ile yaptığı ortaya çıktı.
Fordadistrogene movaparvovec (Gene therapy)
Endikasyon: Duchenne muscular dystrophy
Sponsor: Pfizer
Haziran ayında Pfizer, faz 3 denemesinin, bir yıllık tedavide plasebo ile karşılaştırıldığında motor fonksiyonu iyileştirme birincil hedefine ulaşamadığını açıkladı. 10 metrelik koşu / yürüyüş hızı ve yükselme süresi gibi temel ikincil uç noktalar da fordadistrogene movaparvovec ve plasebo arasında önemli bir fark gösteremedi.
Xevinapant (Inhibitor of apoptosis protein)
Endikasyon: Squamous cell carcinoma of the head and neck
Sponsor: Merck KGaA
Xevinapant’ın baş ve boyun kanseri Faz 3 denemesi başarısızlıkla sonuçlandı.
Suzetrigine (NaV1.8 pain signal inhibitor)
Endikasyon: Painful lumbosacral radiculopathy
Sponsor: Vertex Pharmaceuticals
Çalışma, lumbosakral radikülopati adı verilen ağrılı bir omurga rahatsızlığı olan 102 kişide NaV1.8 ağrı sinyali inhibitörünü test etti ve başlangıça kıyasla ağrı ölçeğinde ortalama 2.02 puanlık bir düşüş gösterdi ve çalışmanın ana hedefine ulaştı. Ancak yatırımcıları korkutan şey, 100 kişilik plasebo grubunun neredeyse aynı 1,98 puanlık bir düşüş görmesiydi. Buna rağmen ilaç Journavx aıyla akut ağrı ilacı olarak piyasaya verildi.
2025 YILI İLAÇ YATIRIMLARINA BAZI ÖRNEKLER
Augustine Therapeutics
Miktar: 84.8 milyon dolar
Yatırımcılar: Jeito Capital, Novo Holdings, Asabys Partners, Eli Lilly, AdBio Partners, V-Bio Ventures, PMV, VIB, Gemma Frisius Fund, Charcot-Marie-Tooth Research Foundation and Newton Biocapital.
Konu: AGT-100216 (HDAC6 inhibitörü),
Charcot-Marie-Tooth hastalıkları ve ayni zamanda kardiyometabolik ve nörodejeneratif hastalıklarda kullanım
Tempero Bio
Miktar: 70 milyon dolar
Yatırımcılar: 8VC, Aditum Bio, Khosla Ventures ve ismi bildirilmeyen yatırımcılar
Konu: mGluR5 negatif allosteric modulator. Alkol ve kokain kullanım bozukluklarını önleme.
Arbor Biotechnologies
Miktar: $73.9 million
Yatırımcılar: Led by Arch Venture Partners and TCGX, with new investors QIA, Partners Investment, Revelation Partners and Kerna Ventures
Konu: Primer hyperoxaluria type 1 ve açıklanmayan nadir karaciğer hastalıkları ve amyotropic laterl scleroz tedavisi.
Maxion Therapeutics
Miktar: $72 million
Yatırımcılar: General Catalyst, with British Patient Capital, Solasta Ventures, Eli Lilly and Company, LifeArc Ventures, Monograph Capital and BGF.
Konu: İyon kanalı ve G proteinine bağlı reseptör kaynaklı hastalıklar için antikor bazlı ilaçlardan oluşan KnotBody platformunu daha da geliştirmek.
Latigo Biotherapeutics
Miktar: $150 million
Investors: Blue Owl Capital, Deep Track Capital, Access Biotechnology, Qatar Investment Authority and Sanofi Ventures.
Konu: Non-opioid ağrı ilacı geliştirme. Oral küçük moleküllü Nav1.8 inhibitörleri, dubbed LTG-001 ve LTG-305 klinik çalışmalar. LTG-001 halen Faz 1 testinde
Curevo Vaccine
Miktar: $110 million
Yatırımcılar: Medicxi, OrbiMed, Sanofi Ventures, HBM Healthcare Investments, RA Capital Management, Janus Henderson Investors, Adjuvant Capital and GC Biopharma.
Konu: Non-mRNA adjuvant sub-unit Amezosvatein Faz 2 çalışması
Lila Sciences
Miktar: $200 million
Yatırımcılar: Flagship Pioneering, General Catalyst, March Capital, ARK Venture Fund, Altitude Life Science Ventures, Blue Horizon Advisors, State of Michigan Retirement System, Modi Ventures and Abu Dhabi Investment Authority.
Konu: Lila Sciences, 200 milyon dolarlık finansmanını, tamamen özerk araştırma laboratuvarlarına güç sağlayabilecek yeni gelişmiş yapay zeka geliştirmek için kullanmak istiyor. Firmanın yapay zeka teknolojisinin, ticari olarak mevcut tedavilerden daha iyi performans gösteren yeni genetik ilaçların üretilmesi ve yüzlerce yeni antikorun keşfi ve doğrulanması da dahil olmak üzere çığır açan sonuçlara yol açacağı iddia ediliyor.
Garuda Therapeutics
Miktar: $50 million
Yatırımcılar: OrbiMed, Northpond Ventures, Cormorant Asset Management and Kyowa Kirin.
Konu: Kan hastalıkları için kullanıma hazır hücre tedavilerine odaklanan Garuda, fonları ilk hematopoietik kök hücre nakli adayını kemik iliği yetmezliği sendromu ve beta talasemi kliniğine ilerletmek için kullanacak.
Callio Therapeutics
Miktar: $187 million
Yatırımcılar: Frazier Life Sciences, Jeito Capital, Novo Holdings, Omega Funds, ClavystBio, Platanus, Norwest, Pureos Bioventures, SEEDS Capital and EDBI.
Konu: Hummingbird Biosciences'tan lisanslı HER2 hedefli çift faydalı antikor-ilaç konjugatı geliştirme
Eikon Therapeutics
Miktar: $350.7 million
Yatırımcılar: Lux Capital, Alexandria Venture Investments, AME Cloud Ventures, The Column Group, E15 VC, Foresite Capital, General Catalyst, Soros Capital, StepStone Group, funds and accounts advised by T. Rowe Price Associates, and UC Investments (Office of the Chief Investment Officer of the Regents of the University of California
Konu: kanser odaklı biyoteknoloji, ileri melanom için toll benzeri bir reseptör 7 ve 8 agonist bağışıklık modülatörünün faz 3 çalışması da dahil olmak üzere çeşitli klinik denemelerini desteklemek için.
Bambusa Therapeutics
Miktar: $90 million
Yatırımcılar: RA Capital Management, Janus Henderson Investors, Redmile Group, Invus, ADAR1 Capital Management, ve ismi bildirilmeyen diğer yatırımcılar
Konu: Bambusa, immünolojik ve enflamatuar koşulları hedefleyen yeni nesil bispesifik antikorlardan oluşan bir pipe-line oluşturmak için. Yeni fonlar, şu anda klinik testlerde olan bispesifik bir antikor olan BBT001 de dahil olmak üzere faz 1 klinik denemeleri yoluyla öncü programları desteklemeye gidecek