REÇETELİ/RUHSATLI ETKİSİZ İLAÇLAR
Prof. Dr. F. Cankat Tulunay
Kılinik çalışmalarda, bir tedavinin işe yarayıp yaramadığını anlamak için deneme ilacı ya etkenliği bilinen başka bir ilaçla veya plasebo ile karşılaştırılır ve etkiyi ölçmek için sonuç (end point) tesbit edilir. Örneğin, karaciğer sirozunu tedavi etmesi beklenen ilacın end-point’i sirozun ortadan kalkmasıdır. Bazı durumlarda ilacın etki edebileceği başka parametrelerde değerlendirilebilir ve buna surragate (tali, ikincil) sonuçlar denir. Karaciğer enzimlerindeki iyileşme, sirozun azalması ilacın ikincil etkileridir. Özellikle kanser ilaçlarının büyük bir kısmı ikincil etkilerdeki düzelme ile ruhsat almış ve almaktadır. İkincil sonuçların iyi olması her zaman o ilacın iyi tedavi edici etkiye sahip olduğunu göstermez.
Son 15-20 senedir gerek ABD de gerekse Avrupa topluluğunda birçok ilaç yeteri kadar incelenmeden fayda-zarar oranları tam olarak değerlendirilmeden ikincil sonuçlarla ruhsat verilmiştir. Örneğin migren proflaksisi için ruhsat verilen Aimovig (erenumab) yapılan klinik çakışmalarda ortalama ayda 8 migren nöbeti geçiren hastalarda nöbet sayısında 2.9 gün, plasebo grubunda ise 1.8 gün azalma olmuştur. Yani ilaç plasebodan ancak 1 gün fark yaratabilmekte. Buna mukabil çok şiddetli kabızlık ve hipertansiyona sebep olmakta ve ayda 802 dolar ödenmekte! İlaçsa, işte ilaç! Birçok ilaç için ilaç firmaları tarafından akla hayale gelmeyecek istatistiksel yöntemler ortaya konulmakta ve ikincil sonuçlarda kullanılılarak ilaç köpürtülmektedir.
Yeterli inceleme ve klinik çalışmalar yapılmadan çok kısa sürede ruhsat alan ilaçların başında kanser ilaçları gelir. Bu ilaçlarda büyük bir duygu sömürüsü vardır. Hastaların ve hasta yakınlarının ölümcül hastalıklarda çaresizlikleri onları her türlü ilacı kullanmaya mecbur kılar. Bazı ilaç firmaları da bunu fırsat sayarak biran önce elindeki molekülü ruhsatlı ilaç haline getirmek ister ve bunun için her yolu mübah sayar. İlaç şirketleri ve hasta grupları (hasta gruplarının çok büyük çoğunluğu ilaç firmaları tarafından desteklenir ve yönetilir) tarafından desteklenen yeni tıbbi ürünlere erken erişim, etkisiz, güvensiz ilaçların onaylanma risklerini artırır.
Grössmann ve ark (Twelve years of European cancer drug approval—a systematic investigation of the ‘magnitude of clinical benefit, Grössmann, N. et al.ESMO Open, Volume 6, Issue 3, 100166) European Medicines Agency (EMA) tarafından son 12 yılda solid kanser endikasyonu ile ruhsat verilen 158 ilacı incelediler. Solid kanser ilaçlarının klinik yararının büyüklüğü, Avrupa Tıbbi Onkoloji Derneği (ESMO) tarafından geliştirilen Klinik Yararın Büyüklüğü Ölçeği (MCBS) aracılığıyla standart olarak değerlendirilebilir. Araştırmacılar, son 12 yılda onaylanan kanser ilaçlarına ESMO-MCBS versiyonu uygulayarak 1 Ocak 2009 ve 31 Ekim 2020 arasında EMA tarafından verilen ruhsatları inceleyerek bu ilaçların klinik faydalarını değerlendirmişler. İncelenen 144 ilaçtan ancak 9 tanesi tedavi edici etkiye sahip 135 tanesi tedavi etmez bulunmuştur. Bu 135 ilaç Türkiye de dahil halen kullanılmakta ve milyarlarca lira ödenmektedir.
C Kim ve ark. ( Cancer Drugs Approved on the Basis of a Surrogate End Point and Subsequent Overall SurvivalAn Analysis of 5 Years of US Food and Drug Administration Approvals, JAMA Intern Med. 2015;175(12):1992-1994) yaptıkları araştırmada FDA in onay verdiği 54 ilacın 36 tanesi ikincil sonuçlarla onaylanmış. 15 hızlandırılmış onayın tümü (%100) ve 39 geleneksel onayın 21'i (%54) için bir ikincil sonuçlar için onay verilmiş. Tümör boyutunda veya hacminde bir azalma ile ölçülen yanıt oranı ilaçların büyük kısmında onay için yeterli bulunmuştur. Daha sonraki çalışmalar, "ikincil sonuçlar" ile onaylanan ilaçların % 86'sının ve FDA tarafından onaylanan kanser ilaçlarının yaklaşık % 57'sinin "genel sağkalım üzerinde veya hayatta kalmada kazanım göstermediğini göstermiştir. Ortalama 4.4 yıllık bir takiple, 5 ilacın daha sonra randomize çalışmalarda genel sağkalımı iyileştirdiği gösterilmiştir (15 hızlandırılmış onayın 1'inde ve 21 geleneksel onayın 4'ünde), 18 ilacın genel sağkalımı iyileştiremediği gösterilmiştir (15 hızlandırılmış onayın 6'sında ve 21 geleneksel onayın 12'sinde).
EMA 2009-2013 yıllarında, 68 endikasyon için 48 kanser ilacının kullanımını onayladı. Bunlardan sekiz endikasyon (% 12) tek bir kol çalışmasına dayanarak onaylandı. Pazarlama onayı sırasında, 68 endikasyonun 24'ünde (%35) hayatta kalma süresi önemli ölçüde uzadı. Genel sağkalım üzerindeki faydanın büyüklüğü 1.0 ila 5.8 ay (medyan 2.7 ay) arasında değişmektedir. Pazarlama onayı sırasında, 68 endikasyonun yedisinde (%10) yaşam kalitesinde bir iyileşme olmuştur. Pazarlama izni sırasında hayatta kalma kazancı olduğuna dair bir kanıt bulunmayan 44 endikasyondan, daha sonra yapılan post-marketing (pazalama sonrası) dönemde üç endikasyonda (%7) yaşam süresinin uzadığına dair kanıtlar ve beş endikasyonda (%11) yaşam kalitesi üzerinde fayda bildirilmiştir. Piyasaya girdikten en az 3.3 yıl sonra, bu ilaçların çoğu kanser endikasyonu için ömrü uzattığına veya iyileştirdiğine dair kesin bir kanıt bulunamamış ( C. Davis ve ark., Availability of evidence of benefits on overall survival and quality of life of cancer drugs approved by European Medicines Agency: retrospective cohort study of drug approvals 2009-13, BMJ 2017;359:j4530)
Bir FDA temsilcisi "Bir tümörü küçültmenin veya ilerlemesini önlemenin, bu küçülmenin büyüklüğü veya büyümedeki gecikme, sağkalım, semptomlar veya işlevdeki iyileşmenin doğrudan bir ölçüsü olmayabileceği ve bunun klinik olarak bir fayda sağladığı düşünülemez. Örneğin, Afinitor'un ilk olarak 2009'da onaylanmasından bu yana, 2.700'den fazla ölüm ve 3.100'den fazla hastaneye yatış dahil olmak üzere yaklaşık 9.000 ciddi advers reaksiyon bildirisi olmuştur. Afinitor, piyasadaki diğer kanser ilaçları gibi, hayatta kalma oranlarını iyileştirme yeteneğinden ziyade, etkinliğinin ikincil bir ölçüsü olarak kabul edilen tümörlerin büyümesini yavaşlatma kabiliyeti nedeniyle onaylanmıştır ve hastaların yaşam süresine bir etkisi gösterilememiştir.
ETKİSİZ İLAÇLAR YALNIZ KANSER TEDAVİSİNDE Mİ?
Prescrire (International • February 2024 • Volume 33 -Issue 256) yayınladığı 2024 raporunda EMA (Avrupa İlaç Ajansı) tarafından ruhsat verilen 105 ilacın onaylanan endikasyonlarının hepsinde faydalarından çok daha zararlı olduğunu ve bu ilaçları kullanmaktan kaçınılmasını bildirdi. Etkisiz ilaçların kullanılması birçok zararlı etkiye sahiptir. Bunların başında başka ilaç veya yöntemlerle tedavi edilebilecek hastalık veya semptomların iyileşmemesi ve hatta hastanın ölümüdür. İlaçlar tedavi edici yönden etkisiz olsalar da çok ciddi yan etkilere sahiptir ve yan etkilerle hastaı hastalığına razı hale getirir. Önemli bir faktör ise ödenen maddi bedeldir. Özellikle son senelerde çıkan etkisiz ilaçlar binlerce dolar maddi kayba sebep olabilmektedir.
Incite health Bilimsel başkanı J. Bick aşağıdaki tebloyu yayınlayarak Etkisiz ilaçların hastalardaki etkisine ilişkin değerlendirmeler yapmıştır (https://incitehealth.com/statistics-and-studies-on-the-impact-of-ineffective-medications-in-patients/). Etkisiz ilaçlar' terimi, bir hastada amaçlanan terapötik etkiyi yaratmayan ilaçları ifade eder. 2019 Gallup anketi, Amerikalıların %58'inin ilaç endüstrisine çok az veya hiç güvenmeden olumsuz görüşe sahip olduğunu ve bu duygunun yalnızca etkisiz tedavilerle ilgili deneyimlerle daha da kötüleştiğini buldu (https://news.gallup.com/poll/266060/big-pharma-sinks-bottom-industry-rankings.aspx). Etkisiz ilaçların kronik durumları kötüleştirebileceği iyi belgelenmiştir. Örneğin, etkisiz ilaçlara dayanan hipertansiyon veya diyabet hastaları, kontrolsüz kan basıncı veya glikoz seviyeleri yaşayabilir ve bu da kalp hastalığı, böbrek yetmezliği veya felç gibi komplikasyonlara yol açabilir. Ayrıca, etkisiz ilaçların kronik kullanımı, hastalar arasında artan kaygı ve depresyona neden olabilir.
ABD Tıp Enstitüsü tarafından hazırlanan bir rapora göre, etkisiz ilaçların kullanımı da dahil olmak üzere ilaç hataları, ABD sağlık sistemine yılda yaklaşık 17 milyar dolara mal oluyor (Van Den Bos ve ark., Health Aff. 2011;30(4):596-603. doi:10.1377/hlthaff.2011.0084). Hastalık nedeniyle üretkenlik kaybı, uzun tedavi süreleri ve erken ölümlerden kaynaklanan dolaylı maliyetler de vardır. Tek başına antibiyotik direncinin ekonomik yükünün ABD'de yılda yaklaşık 55 milyar dolar olduğu tahmin edilmekte olup, 20 milyar doları doğrudan sağlık hizmeti maliyetlerine ve 35 milyar doları üretkenlik kaybına atfedilmektedir (Prestinaci ve ark. Pathog Glob Health. 2015;109(7):309).
Etkisiz İlaçların yüzdeleri
Kanser ilaçları %75
Alzheimer ilaçları %70
Artrit ilaçları %50
Diyabet ilaçları %43
Asstım ilaçları %40
Antidepressanlar %38
İngiltere Ulusal Sağlık Servisi (NHS) İngiltere, etkisiz, aşırı fiyatlı ve düşük değerli tedaviler için harcamaları kesmek için aile doktorları ve eczacılarla birlikte hazırlanan ayrıntılı planlar yayınladı. Homeopati ve bitkisel tedaviler de dahil olmak üzere vergi mükelleflerine yılda 141 milyon sterline mal olan 18 tedavinin genellikle reçete edilmemesi gerektiğini belirten yeni ulusal kılavuzlar hakkında kamuoyu bilgilendirildi. NHS İngiltere'nin CEO'su Simon Stevens, homeopatiyi "en iyi ihtimalle bir plasebo ve kıt NHS fonlarının kötüye kullanılması" olarak nitelendirdi ve eczanelerde, 'reçetesiz' satılan 3.200 reçeteli ürünü de israf olarak değerlendirdi. NHS İngiltere, savurgan ve etkisiz ilaç reçetelerini ortadan kaldırmak için eylem planı başlattı ve NHS'ye yılda 190 milyon sterlinin üzerinde tasarruf sağladı (BMJ 2017;358:j3679).
Olfson ve arkadaşları yaptıkları araştırmada 1996-2010 yılları arasında JAMA, Lancet, BMJ ve NEJM gibi dünyanın önde gelen tıp dergilerinde yayınlanan çeşitli hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçlarla ilgili araştırmaları incelemişler (https://www.healthaffairs.org/doi/full/10.1377/hlthaff.2012.1353). !990 larda keşfedilen ilaçlar (kan basıncı düşürücü, kanser ilaçları, depresyon ilaçları gibi) ortalama plasebodan 4.5 misli daha etkili bulunmuştur. 2000 li Yıllarda keşfedilen ilaçlar ise plasebodan ancak %36 daha üstün, bazıları plasebodan farksız bulunmuştur.
STANDART ALTI (SUBSTANDART) İLAÇLAR
Etkisiz ilaçlar konusundaki önemli bir nokta da standart altı ilaç sorunudur. Substandart ilaçlar, Türkiye de dahil, tüm dünyada yaygın olarak görülmektedir. Substandart ilaçlarla sahte ilaçlar birbirine karıştırılmamalıdır. Dünya Sağlık Örgütü (WHO), 'standart altı' tıbbi ürünleri, izin verilen (ruhsatlı) ancak kalite standartlarını veya spesifikasyonlarını karşılamayan ürünler olarak tanımlar. 2009 yılında, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) 'standart altı' ilaçları ('spesifikasyon dışı ürünler' olarak da adlandırılır. Bunlar ulusal ilaç düzenleme kurumu tarafından yetkilendirilmiş üreticiler tarafından üretilen ve ulusal standartlar tarafından belirlenen kalite spesifikasyonlarını karşılamayan orijinal ilaçlar olarak tanımlamıştır. Düşük ve orta gelirli ülkelerde kullanılan antibiyotiklerin %10 dan fazlasu standart altıdır ve antimikrobiyal direnç gelişmesinin önemli bir faktörüdür.
Geçen ay, FDA, Hindistan'daki bir test laboratuvarının (Synapse Labs Pvt. Ltd. (Synapse) in Pune, India) 400'den fazla ilaç (çoğu jenerik) için sahte raporlar vediğini ve ilaçların bu raporlarla onay aldığının farkına vardı. Avrupa İlaç Ajansı (EMA), bu 400'den fazla ilacın dağıtımını askıya aldı. Maalesef bu ilaçların bir kısmı Türkiyede de ayni sahte belgelerle ruhsat almış ve satımıştır (http://www.klinikfarmakoloji.com/aci-ilac/fda-ve-ema-400-den-fazla-ilaca-muhtemelen-sahte-belgelerle-ruhsat-verdi). Bu ilk olay değildi, 2017 yılında da benzer olay ortaya çıktı ve EMA üye ülkeleri uyardı (uyarı mektubu ve ilaç listesi ektedir).
SONUÇ
Etkisiz veya zararlı ruhsatlı ilaçların örneklerini çok daha artırabiliriz. Bilim adamlarının bu konuda yapılması gerekenleri anlatmasına ragmen ilaç endüstrisinin kar hırsı, ilaç firmaları tarafından kurulan-desteklenen hasta gurupları ve ilaç firmalarının akademisyenleri bilimsel ve kanıta dayalı ilaç kullanımına müsaade etmemktedirler. Bir de bunlara çeşitli kurumlardaki rüşvet-yolsuzluk katılınca iş daha da kötüye gitmekte, hem hastalar sağlıklarından olmakta hem de milyonlarca lira boşa harcanmaktadır. Türkiyede de standart altı ilaçlara zaman zaman rastlandı. İswiçrede bir firmaya yaptırılan sahte biyoeşdeğerleik raporları ile ruhsat alan firmalar oldu. Diğer önemli bir konu ise TİTCK biyoyararlanım/biyoeşdeğerlik yönetmeliğinin sabit doz kombinasyonlar için FDA’e ve EMA’ya göre oldukça sulandırılmış olmasıdır. EMA (23 March 2017 EMA/CHMP/158268/2017) rehberinde ‘’… sabit kombinasyonlu tıbbi ürünün aynı anda alınan tek tek aktif maddelerine karşı benzer farmakokinetiğinin (genellikle biyoeşdeğerliğin gösterilmesi yoluyla) gösterilmesi gereklidir. Etkili bir çalışma tasarımı, AB'ye karşı A ve B'nin ayrı ayrı aktif madde ürünleri olarak eşzamanlı uygulamasını karşılaştırmaktır..). WHO da sabit doz kombinasyonlarda biyoeşdeğerlik çalışmasının standart yöntemlere göre yapılmasını önermektedir (https://extranet.who.int/prequal/medicines/bioequivalence). FDA’in bu konudaki yayınları için (https://www.federalregister.gov/documents/search?conditions%5Bterm%5D=bioequivalence)
Türkiyede hangi sabit kombinasyonlara biyoeşdeğerlik yapıldığı hakkında kamuya açık bir bilgi yoktur. Ayni kurumun eşdeğer ilaç tanımı da akademik yönden oldukça yetersizdir ve bunlar da standart altı ilaçlara yol verebilir. TİTCK dünyada benzeri olmayan original-benzer! Kombinasyonlara hiçbir klinik ve biyoyararlanım/biyoeşdeğerlik çalışması olmadan ruhsat vermemelidir.
Standart altı ilaçlar etkileri:
• Artmış mortalite ve morbidite
• İlaç direncinin ortaya çıkması ve ilaç etkinliğinin kaybolması
• Sağlık sistemlerine ve sağlık çalışanlarına güven kaybı
• Hastalar, aileleri, sağlık sistemleri ve kaliteli ilaç üreticileri ve tüccarları için ekonomik kayıp
• Yanlış aktif bileşenlerden kaynaklanan olumsuz etkiler
Clinical development of fixed combination medicinal products - Scientific guideline: https://www.ema.europa.eu/en/clinical-development-fixed-combination-medicinal-products-scientific-guideline
İndirilebilir Dosyalar
substandard_drugs_a_potential_crisis_for_public_he_0.pdf