Gebelikte Antidepresan Kullanımı
Prof. Dr. F. Cankat Tulunay
Son yirmi yılda gebelik sırasında antidepresan kullanımı belirgin biçimde artmıştır. ABD’de yapılan analizlere göre hamile kadınların yaklaşık %8–15’i gebelik sırasında bir antidepresan kullanmaktadır [1]. En sık kullanılan ilaçlar SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) grubudur: sertralin, fluoksetin, paroksetin ve essitalopram.
Psikiyatri literatüründe bu ilaçların gebelikte “genellikle güvenli” olduğu sıkça vurgulanır. Ancak konuya yakından bakıldığında bilimsel verilerin bundan daha karmaşık olduğu görülür. Mevcut çalışmaların büyük bölümü randomize kontrollü çalışma değildir ve çoğu gözlemsel analizlere dayanır. Ortaya çıkan risklerin ne kadarı gerçekten ilaçtan kaynaklanmaktadır?
Örneğin depresyonu olan kadınlarda şu durumlar daha sık görülür: sigara kullanımı, obezite, diyabet, kronik stress, genetik psikiyatrik yatkınlık. Bu faktörlerin her biri gebelik komplikasyonlarıyla ilişkilidir.
Buna rağmen son yıllarda yayımlanan meta-analizler ve büyük kohort çalışmalar, bazı risklerin tamamen göz ardı edilemeyeceğini göstermektedir.
Prematür doğum (erken doğum) ve düşük doğum ağırlığı
Gebelikte antidepresan kullanımı ile ilgili en tutarlı bulgulardan biri prematür doğum ve düşük doğum ağırlığı ile olan ilişkidir. 2022’de yayımlanan büyük bir kohort çalışması şu sonuçları bildirmiştir [2]:
- gebelik süresi ortalama 2.3 gün daha kısa
- doğum ağırlığı ortalama 51 gram daha düşük
- prematür doğum riski yaklaşık %40 daha yüksek
Bu şu anlama gelir: Normalde yaklaşık 100 gebelikten 7’si prematür doğumla sonuçlanır.
Antidepresan kullanan kadınlarda bu sayı yaklaşık 10 civarına çıkabilir. Ancak araştırmacılar bu sonuçların kesin nedensellik kanıtı olmadığını vurgulamaktadır. Depresyonu olan kadınlarda prematür doğum riskini artırabilecek birçok başka faktör de vardır [3].
Yenidoğanda adaptasyon sendromu
Gebelikte antidepresan kullanımı ile en güçlü ilişki yenidoğanda adaptasyon sendromu ile görülmektedir. doğumdan sonra ortaya çıkan geçici belirtiler: titreme, huzursuzluk, solunum sıkıntısı, beslenme güçlüğü ve düşük Apgar skoru gibi ciddi belirtilerdir.
2013 yılında yayımlanan bir meta-analizde antidepresan maruziyeti olan bebeklerde bu sendromun görülme olasılığı yaklaşık 5 kat daha yüksek bulunmuştur [4]. Normalde yaklaşık 1000 doğumda 10–30 vaka görülürken, antidepresan kullanımında bu sayı 50–150 vakaya çıkabilir.
Klinikfarmakoloji.com’da daha önce yayınladığımız analizlerde de SSRI kullanımının yenidoğanda irritabilite, titreme, tonus değişiklikleri ve beslenme sorunları ile karakterize edilen neonatal adaptasyon sendromu ile ilişkili olduğu vurgulanmıştı [12].
Yenidoğanın pulmoner hipertansiyonu
Gebelikte SSRI kullanımı ile ilişkilendirilen en ciddi komplikasyonlardan biri persistan pulmoner hipertansiyon (PPHN) adlı nadir akciğer hastalığıdır. 2019 meta-analizine göre SSRI kullanan gebelerde bu hastalığın görülme riski yaklaşık %80 daha yüksektir [5]. Normalde: 1000 doğumda 1–2 vaka görülürken SSRI kullanımında 1000 doğumda yaklaşık 3 vaka görülmektedir.
Doğum sonrası kanama
SSRI ilaçlarının trombositlerde serotonin depolarını etkileyerek kanama eğilimini artırabileceği bilinmektedir. Son sistematik derlemeler gebeliğin son döneminde kullanılan antidepresanların doğum sonrası kanama riskini yaklaşık %20–30 artırabileceğini göstermektedir [6]. Bu risk özellikle şu durumlarda önem kazanabilir: sezaryen doğum, anemi, kan sulandırıcı ilaç kullanımı, uterin atoni
Risklerin yorumlanması
Gebelikte antidepresan güvenliği konusundaki tartışmanın temel nedeni çalışmaların çoğunun gözlemsel olmasıdır. 2024 yılında yayımlanan bir derlemede gebelikte psikiyatrik ilaç kullanımı ile olumsuz sonuçlar arasında “çok güçlü veya kesin” kanıt düzeyinde ilişki bulunmadığını bildirmiştir [7]. Bu durum iki farklı şekilde yorumlanabilir: riskler gerçekten küçük olabilir veya mevcut çalışmalar gerçek riski ölçmek için yeterince güçlü değildir
FDA ve antidepresan uyarıları tartışması
Bu bilimsel tartışma son dönemde ABD’de ciddi bir düzenleyici ve politik tartışmaya da dönüşmüştür. 2026 yılında FDA’nın ilaç merkezinin yöneticilerinden biri olan Dr. Tracy Beth Hoeg, SSRI ilaçların gebelikte kullanımı konusunda yeni bir “black box warning” eklenmesini savunan bir dilekçeyi değerlendirmeye almıştır. Bu dilekçe maternal-fetal tıp uzmanı Dr. Adam Urato tarafından sunulmuştur. Urato, bazı çalışmalara dayanarak SSRI’ların: düşük, fetal beyin gelişim bozukluğu, otizm ve nörogelişimsel sorunlar ile ilişkili olabileceğini ileri sürmektedir.
Ancak bu görüş psikiyatri literatüründe oldukça tartışmalıdır. Birçok uzman bu iddiaların dayandığı çalışmaların metodolojik olarak zayıf olduğunu ve depresyonun kendisinin önemli bir karıştırıcı faktör olduğunu savunmaktadır.
Antidepresan tartışmasında veri gizleme ve bilimsel manipülasyon
Antidepresanların güvenliği konusundaki tartışmaların önemli bir nedeni de ilaç araştırmalarında geçmişte yaşanan şeffaflık sorunlarıdır. 2008 yılında yayımlanan bir analizde, FDA’ya sunulan tüm antidepresan klinik çalışmaları ile bilimsel dergilerde yayımlanan çalışmalar karşılaştırılmıştır [8]. Sonuçlar dikkat çekicidir: pozitif sonuçlu çalışmaların %94’ü yayımlanmıştır, negatif sonuçlu çalışmaların önemli bir kısmı yayımlanmamıştır
Başka bir ifadeyle bilimsel literatürde görülen tablo, gerçekte mevcut olan verilerden çok daha olumlu bir etki izlenimi yaratmaktadır.
Klinikfarmakoloji.com’da daha önce yayınladığımız analizlerde de bu durum ayrıntılı biçimde tartışılmıştır. Sitede yayımlanan değerlendirmelere göre FDA’ya sunulan antidepresan çalışmalarının yaklaşık %31’i negatif sonuçlu iken yayımlanan literatürde bu oran yalnızca %3 olarak görünmektedir [13]. Bu durum antidepresanların etkinliğinin bilimsel literatürde olduğundan daha yüksek görünmesine yol açmış olabilir.
Paroksetin ve Study 329 vakası
Antidepresan literatüründe en çok tartışılan olaylardan biri paroksetin (Paxil) ile ilgili Study 329 adlı klinik çalışmadır. Bu çalışma başlangıçta gençlerde paroksetinin etkili ve güvenli olduğunu gösteren bir araştırma olarak yayımlanmıştır. Ancak daha sonra yapılan bağımsız yeniden analiz şu sonuçlara ulaşmıştır [9]: ilacın etkinliği gösterilememiştir, bazı ciddi yan etkiler eksik rapor edilmiştir ve özellikle intihar davranışı ile ilgili verilerin eksik bildirildiği görülmüştür. Bu olay antidepresan literatüründe veri şeffaflığı tartışmasının en bilinen örneklerinden biri haline gelmiştir.
Mahkeme davaları ve düzenleyici soruşturmalar
Antidepresanlarla ilgili tartışmalar yalnızca akademik analizlerle sınırlı değildir. ABD’de açılan çeşitli davalar ve soruşturmalar bazı ilaç şirketlerinin klinik araştırma sonuçlarını sunma biçimi konusunda ciddi sorunlar olduğunu ortaya koymuştur.
New York Başsavcılığı tarafından açılan davada paroksetin ile ilgili bazı klinik çalışmaların olumsuz sonuçlarının yayımlanmadığı iddia edilmiştir. Dava sonucunda üretici firma GlaxoSmithKline klinik çalışma verilerini kamuya açmayı kabul etmiş ve mali bir uzlaşmaya gitmiştir [10]. Ayrıca ABD Adalet Bakanlığı tarafından yürütülen bir soruşturma sonucunda GlaxoSmithKline, bazı pazarlama uygulamaları ve veri sunumuyla ilgili suçlamalar kapsamında 3 milyar dolarlık bir uzlaşma anlaşması yapmıştır [11].
Sonuç
Bugünkü bilimsel verilere göre gebelikte antidepresan kullanımı:
- prematür doğum
- yenidoğanda adaptasyon sorunları
- nadir akciğer komplikasyonları
- doğum sonrası kanama
gibi bazı risklerle ilişkilendirilmiştir. Bu risklerin çoğu küçük veya orta düzeydedir ve nedensellik her zaman kesin değildir. Ancak mevcut veriler aynı zamanda şu gerçeği de göstermektedir: Gebelikte antidepresan kullanımı tamamen risksiz değildir.
Bu nedenle gebelik planlayan veya gebe olan kadınlarda antidepresan tedavisi kararı otomatik olarak verilmemeli, bireysel risk-yarar değerlendirmesi yapılmalıdır.
Kaynaklar
- Andrade SE et al. Antidepressant use during pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2020.
- Huybrechts KF et al. Antidepressant use during pregnancy and neonatal outcomes. JAMA Psychiatry. 2022.
- Fitton CA et al. Antidepressant use in pregnancy and neonatal outcomes. BMJ Open. 2023.
- Grigoriadis S et al. Prenatal exposure to antidepressants and neonatal adaptation syndrome. J Clin Psychiatry. 2013.
- Marasawa T et al. Prenatal SSRI exposure and persistent pulmonary hypertension of the newborn. J Affect Disord. 2019.
- Palmsten K et al. Antidepressant use and postpartum hemorrhage. Obstet Gynecol. 2024.
- Dragioti E et al. Psychotropic drug exposure in pregnancy: umbrella review. World Psychiatry. 2024.
- Turner EH et al. Selective publication of antidepressant trials. N Engl J Med. 2008.
- Le Noury J et al. Restoring Study 329. BMJ. 2015.
- New York State Attorney General v. GlaxoSmithKline. Paroxetine litigation settlement. 2004.
- U.S. Department of Justice. GlaxoSmithKline settlement agreement. 2012.
- Klinikfarmakoloji.com. Gebelikte ilaç kullanımı ve neonatal adaptasyon sendromu.
- Klinikfarmakoloji.com. Antidepresanlarda publication bias ve veri gizleme analizleri.